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1925年9月，理工大楼、教授住宅、学生宿舍及相应的附属设施竣工。校园内，理工科大白楼、化学馆、纺织馆、图书馆、大礼堂、实验室、汉卿南、北楼、教授住宅东西新村和当时亚洲最大的体育场鳞次栉比，建筑宏伟、壮丽辉煌。
1927年11月，奉天省省长刘尚清兼任东北大学校长，踵事增华，历有建设。
1928年8月16日，震惊中外的皇姑屯事件过去两个多月，刚刚接替其父张作霖主持东北军政的著名爱国将领张学良将军继任东北大学第三任校长，并提出了“研究高深学术，培养专门人才，应社会之需要，谋求文化之发展”的办学宗旨，先后捐出其父留下的大部分遗产约180万银元，用于扩建校舍、高薪礼聘著名学者、购置国外，先进实验设备、资送优秀学生出国。当时，学校设立了理、工、文、法、教育等较为齐全的学科，各学科学会迅速发展起来。文法科成立自治会、夏声社、社会科学研究社；工学院成立矿学会；理工预科成立英语研究会；理学院孙国封院长为促进科学进步，发起科学教育协进会。这一时期，英、法、美等国家的学者、专家纷至沓来，进驻东北大学讲学与交流。
1928年8月，结束欧洲旅行考察的梁思成、林徽因夫妇应张学良校长邀请来东大，着手创建中国第一个建筑系。
1928年9月，由于张学良校长极力倡导男女同校，各科共50名女生走入东北大学校门。
1929年7月1日，东北大学第一届毕业典礼，张学良校长向120名学生颁发毕业证书，授予学士学位。各系毕业成绩第一的学生还由学校选送英、美、德等国留学深造。同年秋，文法两院学生迁入北陵校区。张学良校长重金礼聘，广招良师，章士钊、梁漱溟、罗文干、冯祖荀、刘仙洲、黄侃、刘半农等一批名师执教东大。张学良校长对体育教育也异常重视，增聘体育教员，组织学生代表队参加各类体育比赛。
1929年，第14届华北运动会在东北大学举行，东大破8项全国纪录，夺得男子田径赛第一名。东大足球队、篮球队还远征日本进行比赛。东大学子以其强健的体魄驳斥了“东亚病夫”的谬论。1932年7月，张学良校长出资8000银元资助东北大学学生、百米全国纪录的保持者刘长春参加在美国洛杉矶举办的第10届奥林匹克运动会。7月30日，刘长春手执中国国旗阔步走在奥运会开幕式上，成为中国首次参加奥运会的唯一运动员。
1933年，著名爱国人士冯庸创办的冯庸大学9个系全部并入东北大学。“一二·九”运动以后，华北局势危在旦夕。“华北之大，已容不下一张平静的书桌”，在北平各大学纷纷外迁。1936年12月9日，“ 一二·九运动” 周年之日，西安一万多青年学生举行了声势浩大的纪念“一二·九运动”一周年的请愿游行，东北大学西安分校的学生走在游行队伍的最前面，高呼：“停止内战，团结抗日”、“枪口对外，打倒日本帝国主义” 、“停止内战，打回老家去！” 等口号向临潼进发。张学良校长闻讯驱车赶上学生请愿队伍，告诉学生，“你们的愿望也是我的愿望，前面已经有宪兵架上机枪，大家先回去，我保证一周之内给大家一个答复”。三天后的12月12日， “西安事变”爆发，促成了国共两党第二次合作，成为由国内战争走向抗日民族战争的转折点。“西安事变”以后，张学良校长失去自由，开始了半个多世纪的幽禁生活。
1937年1月，南京国民党政府委臧启芳为东北大学代校长。在北平的东北大学南迁到河南开封。1938年春，日军轰炸西安，东北大学被迫由陕入川。在四川三台，一批名师齐集东大，陆侃如、冯沅君、金毓黻、高亨、杨荣国、姚雪垠等先后在校任教。
1938年7月, 奉国民学位证和毕业证令，国立西北联合大学工学院、焦作工学院并入东北大学。
1940年，著名学者金毓黻到东大筹备“东北史地经济研究室”。1945年8月，抗战胜利，东北大学六十位师生被授予烈士称号。
1946年2月，解放区也成立东北大学，张学良校长胞弟张学思任校长。校址初设本溪，后转迁丹东、梅河口、吉林，6月定址佳木斯市，解放前夕迁到长春。
1946年5月，国立东北大学师生从三台迁回沈阳，翌年2月在北陵原校址开学。
1948年6月，南京政府令国立东北大学再迁北平。1952年，全国范围进行高校院系调整，先后有清华大学、大连工学院、哈尔滨工业大学、山东大学、西北工学院、青岛工学院、苏南工业专科学校、华南工学院、同济大学、南开大学、复旦大学、厦门大学等高校的学科和系，包括电机系、采矿系、冶金系、土木系、建筑系、市政类系（科）、外国语言系、金融系等并入东北工学院。同年，东北工学院开始招收研究生。1953年末，东北工学院出版了中国第一本大学期刊《科学研究资料》。
1955年初，东北工学院举行了中国第一次科学报告会。同年，学校召开了学生科学报告会，产生了中国大学历史上第一个学生科学技术协会。
1955年6月，中国科学院学部委员会成立，院长靳树梁教授被选为中国科学院学部委员。1957年，东北工学院谢绪恺教授的 《研究线性系统稳定性的新方法》，在第一届全国力学学术会议获大奖，并被编入《一般力学》大学教材，被命名 “谢绪恺判据” 。
1958年国庆前夕，东北工学